Angelman szindróma

Az Angelman szindróma előfordulási aránya 1/10.000, ill. 1/25.000 közé tehető.

Az Angelman szindróma egy genetikai eltérés által okozott idegrendszeri fejlődési rendelleneség, melyet értelmi fejlődési elmaradás, mozgás- és egyensúlyozási zavarok, a beszéd- és a nyelvfejlődés elmaradása és jellegzetes viselkedési sajátosságok jellemeznek.(1)

Harry Angelman 1965-ben számolt be először három gyermekről, akiknek hasonló széles mosolyú arckifejezésük, hasonló viselkedésük és tüneteik voltak. Az Angelman szindróma azóta ismert mint különálló kórkép.

Screen Shot 2015-10-26 at 21.21.04

Rajzoló gyermek portréja
Giovanni Francesco Caroto (1480-1555)

Angelman szindrómát okozó genetikai eltérések:
1. 70% -ban de novo anyai deléció a 15-ös kromoszóma hosszú karján (15q11.2-q13)
2. 25% -ban a fent említett területen található UBE3A gén mutációja okolható a betegségért
3. 2%-ban apai uniparenteralis disomia az érintett régióban (15q11.2-q13)
Az érintett génszakasznak mindkét kromoszómán az apai – inaktivált- génjei találhatók meg.
4. 3%-ban imprinting defektus (a meglévő genetikai állomány kifejeződésének szabályozási zavara –metilációs, hiszton acetilációs zavarok)(2)

Screen Shot 2015-10-26 at 21.21.32

Ezen kívűl elkülönítendő az Angelman-like szindróma (CDKL5, MECP2 gén mutációjával), illetve hasonló tünetekkel is járhat és elkülönítendő: pl. a Rett syndroma, ill. egyéb autizmussal járó rendellenességek, Christianson szindróma, MTHTF reduktáz szindróma, alfa-thalassaemia-retardációs szindróma.

A Prader-Willi szindrómáért felelős génszakaszok jelentős átfedéseket mutatnak az Angelman szindrómáért felelős génszakaszokkal (apai UDP Angelman, anyai UDP Prader-Willi szindrómát okoz), ennek megfelelően több közös pont is található a két betegségben (például értelmi érintettség, szőke vagy vörös/világos hajszín, hajlam a túlsúlyra). (1)

Angelman szindrómára jellemző klinikai tünetek:
– súlyos mozgás- és értelmi fejlődési elmaradás
– mozgáskoordinációs zavarok
– csökkent izomtónus
– epilepszia
– beszéd hiánya, vagy súlyos károsodása

Egy-két éves kortól külső tünetek:
– microcephalia (fejkörfogat növekedése meglassul, ezért a koponya kisebb lesz)
– az arc eltérései: arcközép alulfejlett, de szélesebb szájacska (macrostomia), előemelkedő áll (prognathia), fogak között emiatt kissé nagyobb távolság, előemelkedő nyelv
– világos haj, kék szem
– csökkent izomtónus, lazább végtagok
– babaszerű kéz- és csuklótartás
– egyensúly zavara, ülés-, járászavar
– szaggatott végtagmozgás
– torokköszörülés, nyelészavarok
– kancsalság, illetve szemészeti eltérések gyakrabban fordulnak elő

Viselkedési jellemzők:
– nagyon felhangolt, vidám viselkedés
– kirobbanó, nehezen értelmezhető nevetés
– kifejezett hyperaktivitás, mely serdülőkor végére jellemzően oldódik
– izgalmas dolgok megízlelése, szájba tömködése (mely az ízérzés kifejezettebb használatával magyarázható)
– impulzivitás és a víz kifejezett szeretete
– ha valami miatt izgatottak, akkor a másik személyes terét kevésbé tisztelik (pl. csipkedéssel hívják fel magukra a figyelmet)
– igen gyakran jelentkeznek kisgyermekkorban alvászavarok, feltöredezett alvási ritmus, felborult napi ritmus, mely későbbiekben javul

Értelmi fejlődés jellemzői:
– súlyos értelmi fejlődési elmaradás
– beszéd hiánya, vagy minimális formában jelbeszéd
– epilepsziás rohamok 80-96%-ban kisded korban jelennek meg (gyakori atípusos absence, generalizált tónusos-clonusos rohamok,  atoniás rohamok, myoclonusos rohamok, nem ritkán komplex parciális rohamok, illetve a diagnózist megelőzően lázas görcsrohamok) (3)

Kivizsgáláskor felmerülő vizsgálatok:
– Angelman szindrómára jellemző EEG eltérések
– koponya MRI vizsgálattal megkésett myelinizáció, fehérállomány csökkenés, fokális fehérállományi eltérések láthatóak (4,5)
genetikai vizsgálatok:
1. metilációs specifikus PCR
2. Fluorescens spicikus hibridizáció (FISH)
3. Uniparentaralis disomia vizsgálata
4. Imrpinting defektus vizsgálata

Screen Shot 2015-10-26 at 21.22.13

Jellemző elektroenkefalográfiai (EEG) eltérések:
– elhúzódó magas amplitúdójú ritmusos 2-3 Hz-es frontális predominanciájú hullámok
– erre interictalis epileptiform hullámok rakódnak
– magas amplitúdójú 4-6 Hz-es aktivitás az occipitalis régióban, tüskékkel, amiknek megjelenését szemcsukás elősegíti (igen jellegzetes, gyakran magában felveti az Angelman szindróma diagnózisát)
– általában a 15q11-13 régió deléciója kifejezettebb EEG eltérésekkel jár (6)

Kutatások során látott eltérések, melyeknek a későbbiekben lehet jelentősége:
-MRI DTI traktográfiával anterposterior és mediolateralis és superoinferior axonalis kapcsolatok is kevéssé fejlettek a normál idegrendszerhez képest (7)

Farmakológiai eltérések:
– 15-ös kromoszóma érintett régiójában a gamma-aminovajsav A receptor alegységének (GABA-A) számos kódoló génje helyezkedik el. Ez magyarázhatja az idegrendszer fokozott ingerlékenységét.

Epilepszia terápiájaként valproát, topiramát, phenytoin, phenobarbital, clonasepam, esetleg adrenocorticotrop hormon (ACTH) használható, általában sikerrel.

Az alvászavaron segíthet a melatonin kezelés (8)

Prognózis:
Az Angelman szindrómás gyermekek és felnőttek jó egészségnek örvendenek és normál élettartam várható, de folyamatos, egész életen át tartó gondozást igényelnek.

A tünetek a korral változnak. Például az alvászavarok felnőttkorra javulnak, serdülőkorban az epilepsziás rohamok is gyakran enyhülnek, ritkulnak.

Elhízás gyakran jelenik meg, mely kiemelt figyelmet igényel.

A családban az ismételt előfordulás esélye a genetikai eltérés függvénye:
– a 15q11-q13 deléciók esetében legtöbb esetben kicsi, 1% alatti.
– Uniparenteralis disomia esetén attól függ, hogy történt-e kiegyensúlyozatlan kromoszóma transzlokáció, vagy nem. (Előbbi esetén egyénileg változó esély, utóbbi esetben 1% alatti ismétlődés.)
– UBE3A génhiba, vagy imprinting defektus esetén a szindróma 50%-ban ismétlődhet. (1)

Az összefoglalót készítette:
Dr. Ambrus Bence
Dr. Ambrus Bence
gyermekgyógyász,
osztályos orvos a MRE Bethesda Gyermekkórház Neurológiai Osztályán,
a Down ambulancia vezetője

Forrás:
(1) OMIM #105830
(2) Kishino, T., Lalande, M., Wagstaff, J. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome. Nature Genet. 15: 70-73, 1997.
(3) Fiumara A., Pittala A., Cocuzza M., Sorge G. (2010). Epilepsy in patients with Angelman syndrome. Ital. J. Pediatr. 36:31 10.1186/1824-7288-36-31
(4) Castro-Gago M, Gomez-Lado C, Eiris-Punal J, Rodriguez-Mugico VM. Abnormal myelination in Angelman syndrome. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14:292.
(5) Harting I, Seitz A, Rating D, Sartor K, Zschocke J, Janssen B, Ebinger F, Wolf NI. Abnormal myelination in Angelman syndrome. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13:271–276
(6) Laan LA, Vein AA; Angelman syndrome: is there a characteristic EEG? Brain Dev. 2005 Mar;27(2):80-7.
(7) Tiwari VN, Jeong JW, Wilson BJ, Behen ME, Chugani HT, Sundaram SK. 2012. Relationship between aberrant brain connectivity and clinical features in Angelman Syndrome: A new method using tract based spatial statistics of DTI color-coded orientation maps. NeuroImage 59:349–355
(8) http://www.patient.co.uk/doctor/Angelman-Syndrome.htm